Forschungsprojekte

Das Labor für kardiale Regeneration beschäftigt sich mit der Regeneration des insuffzienten Herzens durch Zelltransplantation. Neben den grundlagenwissenschaftlichen Ansätzen wurden auch adäquate Tiermodelle der ischämischen sowie der nicht-ischämischen Kardiomyopathie entwickelt, um die Effekte und die Effizienz der Zelltransplantation auf die Wiederherstellung der Pumpfunktion des Herzens zu untersuchen. Im Rahmen der engen Zusammenarbeit mit den Kooperationspartnern konnte ein starkes Netzwerk zur Bearbeitung dieser Fragestellungen aufgebaut werden.

Experimentelle Projekte

Einfluss von Neutrophil Extracellular Traps auf das kardiale Remodeling nach Infarkt

Förderung

Köln Fortune Programm seit 2016

Zusammenfassung

Der Myokardinfarkt (MI) ist die Folge einer plötzlichen und anhaltenden Unterbrechung der herzeigenen Durchblutung, verbunden mit einem Ischämie-bedingten Untergang von Kardiomyozyten via Apoptose und Nekrose. Ein irreversibler Herzmuskelschaden geht häufig mit einem Verlust der ventrikulären Pumpfunktion einher. Das sog. ventrikuläre Remodeling stellt ein Adaptationsmechanismus des Herzens dar und beschreibt myokardiale Umbauprozesse mit dem Ziel funktionelle Einschränkungen möglichst gering zu halten. Das kardiale Remodeling wird durch das Einwandern von Immunzellen, insbesondere von neutrophilen Granulozyten (PMN), initiiert. Eine erhöhte Anzahl infiltrierter PMN nach MI ist mit größeren Infarktarealen und einer verschlechterter Ventrikelfunktion assoziiert, wodurch die klinische Relevanz dieser Zellen deutlich unterstrichen wird. Ihre zerstörenden Effektorfunktionen beruhen vor allem auf die Freisetzung aggressiver, reaktiver Sauerstoffspezies und verschiedener Proteasen, wie Myeloperoxidase und Elastase. Unlängst wurde die Ausschüttung von „Neutrophil Extracelullar Traps“ (NETs) als neuartiger antimikrobieller Abwehrmechanismus erkannt. NETs sind extrazelluläre Strukturen mit einem Grundgerüst aus Chromatin, denen wesentliche Effektorproteine, wie z.B. Proteasen und Histone, angeheftet sind. Zahlreiche Studien belegen, dass NETs zusätzlich zu ihrer antimikrobiellen Wirkung u.a. zur Aktivierung der Gerinnungskaskade beitragen und direkte Zellschädigungen vermitteln können. Obwohl eigene Vorarbeiten zeigen, dass sowohl Mäuse mit induziertem Infarkt als auch MI-Patienten deutlich erhöhte NETs-Leveln in der Zirkulation aufweisen, ist die Bedeutung von NETs für das ventrikuläre Remodeling nach MI derzeit noch völlig unklar.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht aktuell die Einflüsse von NETs auf Kardiomyozyten, kardiale Fibroblasten und Makrophagen unter inflammatorischen Bedingung in vitro sowie auf die kardiale Funktion in vivo.

Zu diesem Zweck wurde in unserer Arbeitsgruppe eine konditionale knockout Maus generiert (Padi4-/-), welche nicht in der Lage ist NETs auszuschütten. Zur Einschätzung NETs-abhängiger Effekte werden in den generierten transgenen Mäusen sowie in Wildtypmäusen Infarkte mittels LAD-Ligatur induziert. Wir untersuchen im Folgenden die Effekte auf die kardiale Regeneration. Die Erkenntnisse aus diesen Analysen sollen helfen neuartige Therapieverfahren zur Verbesserung des kardialen Remodelings zu entwickeln.

Poster Einfluss von NETs auf das kardiale Remodeling nach Infarkt

Neutrophil Extracellular Traps als therapeutische Targets zur Limitierung HLM-induzierter SIRS

Förderung

Köln Fortune Programm seit 2018

Elisabeth und Rudolf Hirsch Stiftung

Zusammenfassung

Trotz zahlreicher innovativer Operationstechniken ist auch heute der Einsatz der Herz-Lungen-Maschine (HLM) bei zahlreichen kardiochirurgischen Eingriffen unerlässlich. Der Einsatz der HLM ist mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden, u.a. mit einer systemischen Entzündung (SIRS), die auf eine übermäßige Aktivierung des Immunsystems zurückzuführen ist. Diese Entzündungsreaktion kann einen unkomplizierten Verlauf nehmen, aber auch zu Organfunktionsstörungen führen, wie z.B. zu einer akuten ventrikulären Dysfunktion, neurologischen Ausfallerscheinungen bis hin zum Multiorganversagen. Eigene Untersuchungen an herzchirurgischen Patienten deuten jedoch darauf hin, dass die Aktivierung von Leukozyten (neutrophile Granulozyten) und die damit einhergehende Freisetzung von netzartigen DNA-Strukturen, den sog. Neutrophil Extracellular Traps (NETs), die Gefahr postoperative Komplikationen zu entwickeln erheblich steigert.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Relevanz von NETs als Biomarker und/oder Mediatoren SIRS-assoziierter Kollateralschäden nach kardiochirurgischen Eingriffen. Durch die Etablierung von NETs als prädiktive Biomarker sollen Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung postchirurgischer, SIRS-bedingter Komplikationen schneller identifiziert werden. Langfristig könnte die frühzeitige therapeutische Intervention und Prävention einer überschießenden, inflammatorischen Immunantwort, etwa auf der Basis einer DNase I-gestützten Therapie, die Komplikations- sowie Mortalitätsrate in herzchirurgischen Patienten senken und gleichzeitig die Therapieerfolge steigern. Aktuell prüft unsere Arbeitsgruppe die Eignung einer DNase I-gestützten Therapie zur Einschränkung HLM-vermittelter Schäden an einem etablierten HLM-Ratten-Modell.

Poster NETs als therapeutische Targets zur Limitierung HLM-induzierter SIRS

Mesenchymale Stammzellen als therapeutische Strategie beim hypertrophierten Myokard

Förderung

Deutsche Stiftung für Herzforschung (DSHF) seit 2016

Cologne Cardiovascular Research Center (CCRC) seit 2015

Zusammenfassung

Die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) stellt ein Adaptationsmechanismus des Herzens auf eine erhöhte und länger dauernde Druckbelastung des linken Ventrikels dar und ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Die LVH wird häufig in Patienten mit Aortenklappenerkrankung, kongenitalen Herzerkrankungen sowie in Patienten mit Bluthochdruck u.a. beobachtet. Unbehandelt führen die mit der LVH-assoziierten systolischen und diastolischen Dysfunktionen zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer späteren Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen.

Aus immunologischer Sicht zeichnet sich die LVH durch eine vermehrte Rekrutierung von Immunzellen, wie Makrophagen oder neutrophile Granulozyten, aus sowie durch eine verstärkte Expression proinflammatorischer Zytokine. Ferner ist die mit der Hypertrophie einhergehende Abnahme der myokardialen Kapillardichte mit einer zunehmenden Gewebsischämie assoziiert.

Arbeiten unserer Arbeitsgruppe haben gezeigt, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) die Inflammation im infarktierten Myokard deutlich mindern können. So konnten nach intramyokardiale Verabreichung vom MSCs unmittelbar nach Infarkt sowohl eine verminderte Leukozytenrekrutierung als auch ein vermehrtes Vorkommen von antiinflammatorischen M2-Makrophagen beobachtet werden. Letzteres ist auf die generell immmunsuppressiven Eigenschaften von MSCs zurückzuführen. Transplantierte MSCs führen sowohl im infarktierten als auch im hypertrophierten Myokard zu einer allgemeinen Verbesserung der Herzfunktion wodurch die MSCs-vermittelten regenerativen Effekte untermauert werden.

Aktuell untersuchen wir das Zusammenspiel zwischen MSCs, Inflammation und Hypertrophie-induzierten Remodeling-Prozessen. In einem etabliertes in vitro Modell werden die Interaktionen zwischen MSCs , Kardiomyozyten sowie Makrophagen und die daran beteiligten Signalwege näher beleuchtet.

Ziel dieses Projektes ist die Entschlüsselung molekularer Mechanismen über die  MSCs ihre  regenerative, antiinflammatorische Wirkung entfalten. Die erzielten Erkenntnisse sollen langfristig zu einer Verbesserung MSCs-basierter Therapieoptionen in Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen beitragen.

Poster Mesenchymale Stammzellen als therapeutische Option beim hypertrophierten Myokard

Pathologische Relevanz von Neutrophil Extracellular Traps für die Atherogenese

Förderung

Marga und Walter Boll Stiftung seit 2018

Zusammenfassung

Herz-Kreislauferkrankungen stellen heutzutage immer noch die häufigste Todesursache dar. Jeder 3. Patient mit Myokardinfarkt verstirbt noch bevor er die Klinik erreicht. Als pathologische Ursache wird die Plaqueruptur und nachfolgende Bildung von Blutgerinnsel angesehen, die letztlich zu einer Minderdurchblutung der betroffenen Herzkranzarterie bis hin zum Absterben des Herzmuskelgewebes (Herzinfarkt) führen.

Die Entwicklung eines Infarktes, des sog. akuten Koronarsyndroms (ACS), wird entscheidend durch Entzündungsprozesse geprägt, an denen u.a. Leukozyten, wie neutrophile Granulozyten (PMN) und Makrophagen (Fresszellen), maßgeblich beteiligt sind. In diesem Zusammenhang ist bekannt, dass diese Leukozyten in atherosklerotischen Läsionen dominieren. Man unterscheidet generell zwischen entzündungsfördernden M1-Makrophagen und antiinflammatorischen M2-Makrophagen. Eine Verschiebung Richtung inflammatorische M1-Makrophagen ist mit einer gesteigerten Inflammation, Verschlechterung des klinischen Outcomes und zunehmender Vernarbung assoziiert. Die Mediatoren dieser Verschiebung sind bis dato nicht vollständig identifiziert. Studien belegen, dass PMN aus dem Blut von ACS-Patienten hochaktiviert sind und vermehrt „Fangnetze“ aus extrazellulären DNA-Fasern (sog. Neutrophil Extracellular Traps, NETs) ausschütten. PMN sowie NETs sind in atherosklerotischen Läsionen bereits nachgewiesen worden. Durch die Wechselwirkung mit anderen Zellen sind NETs in der Lage Entzündungsprozesse zu modulieren. Es ist bislang jedoch nicht klar ob ihre Wirkung schädlich oder förderlich ist.

Im Rahmen dieses Projektes möchten wir klären welchen Einfluss NETs auf die Funktion von Makrophagen und Entstehung der Atherosklerose ausüben. Anhand eines etablierten Atherosklerosemodels an der Maus (ApoE-/-) soll geklärt werden ob eine NETs-Depletion in der Zirkulation in eine Unterdrückung der Atherogenese mündet. Hierfür werden ApoE-/- Chimäre durch Transplantation von Knochenmark aus ApoE-/-/Pad4-/- Mäusen generiert. Letztere sind nachweislich nicht in der Lage NETs auszubilden. Durch dieses innovative Strategieverfahren erhoffen wir uns Aufschluss über das mögliche Potential von NETs als therapeutische Targets zur Eindämmung der Atherogenese bzw. Progression der Atherosklerose zu erhalten.

Poster Pathologische Relevanz von Neutrophil Extracellular Traps für die Atherogenese

Klinische Projekte

Kardiale Stammzelltherapie der ischämischen Kardiomyopathie

Principal Investigator
Priv.-Doz. Dr. Yeong-Hoon Choi, Prof. Dr.  Thorsten Wahlers

Kurzzusammenfassung
Infarkte zerstören das Gewebe des Herzmuskels und beeinträchtigen damit die Funktion des Herzens. Lässt der Muskel sich reparieren? Seit etwa 2000 wird die Wirkung von transplantierten Stammzellen im beschädigten Herzen untersucht. Die Ergebnisse sind vielversprechend. Durch die Injektion von Stammzellen aus dem Knochenmark konnten die Funktion und Leistung beschädigter Herzen nachweislich bereits in klinischen Studien verbessert werden. Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen der grundlagenwissenschaftlichen Studien sowie auch der klinischen Studien wird aktuell in Köln das interdisziplinäre klinische kardiale Stammzelltransplantationsprogramm aufgebaut.

Zirkulierende Endothelzellen (CEC)

Zirkulierende Endothelzellen (CEC) -  Ein hochsensitiver Marker für eine myokardiale Gewebsschädigung

Principal Investigator
Priv.-Doz. Dr. Yeong-Hoon Choi, Prof. Dr. Thorsten Wahlers

Projektleiter
Dr. Klaus Neef

Doktorandinnen
Jung-Min Pyun, Anne Pierick, Maike Reher

Kooperationspartner
Köhler Chemie

Förderung
Klinikeigene Mittel, Stiftungsgelder der Medizinischen Fakultät, intramurales Förderprogramm Köln Fortune, Elisabeth und Rudolf Hirsch Stiftung

Kurzzusammenfassung

Der Einsatz der Herz-Lungenmaschine im Rahmen von herzchirurgischen Eingriffen führt zu einer systemischen Inflammationsreaktion, die durch eine Zytokinausschüttung und Induktion von Knochenmarkstammzellen charakterisiert ist. Weiterhin kommt es zu einer Integritätsstörung des Endothels, die zu einer Freisetzung von Endothelzellen in die Blutstrombahn führt. Die Quantifizierung der zirkulierenden Endothelzellen zur Evaluation der Verbesserung von kardioprotektiven Maßnahmen im Rahmen von kardiochirurgischen Eingriffen sowie die Regenerationsfähigkeit des Endothels durch die Induktion von endothelialen Progenitorzellen aus dem Knochenmark sind Gegenstand von aktuellen Projekten.

Untersuchung der Beanspruchung von Herzchirurgen während aortokoronarer Bypassoperationen

Principal Investigator
Priv.-Doz. Dr. Yeong-Hoon Choi, Prof. Dr. Thorsten Wahlers

Doktorand
Marc Schönherr

Kooperationspartner
Priv.-Doz. Dr. Albus, Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie

Kurzzusammenfassung
In der vorliegenden Untersuchung wurde die intraoperative Belastung von zehn männlichen Herzchirurgen während Bypassoperationen untersucht. Die mentale Belastung während eines herzchirurgischen Eingriffs lässt sich mit den beiden erhobenen Parametern Herzfrequenz und sympathovagale Balance erfassen. Sie geht mit signifikanten Anstiegen der Herzfrequenz gegenüber Ruhe einher. Auch das Gleichgewicht der kardialen Regulation ist in zugunsten einer vermehrten sympathischen Aktivität im Sinne einer erhöhten SVB verschoben. Bei bestimmten Tätigkeiten ist die Belastung des Operateurs besonders groß. Hierbei handelt es sich zunächst um die präoperative Phase und dem folgenden Operationsbeginn, die beide Stresssituationen darstellen. Ferner lassen sich auch in Phasen der Ischämiezeit, in denen das Operationsteam unter vermehrtem Zeitdruck steht, Zeichen einer erhöhten Anspannung nachweisen. Insbesondere das Nähen der Anastomosen bewirkt eine höhere Belastung. Beim späteren Abgang von der Herz-Lungen-Maschine zeigt sich, ob Präzision erfolgreich war. Besonders für den die Verantwortung tragenden Chirurgen ist dies ein weiterer Moment, der mit vermehrter Anspannung einhergeht. Bis auf wenige Ausnahmen zeigt sich kein wesentlicher Unterschied in der Belastung von Operateur und Assistent bei einer Bypassoperation. Assistenten sind nur dann stärker belastet, wenn von ihnen eigenverantwortliches Handeln gefordert wird. Hierzu zählt das Präparieren der Grafts und die Hautnaht. Das Nähen der distalen Anastomosen in Ischämiezeit stellt für Operateur und Assistenten gleichermaßen eine hohe psychische Belastung dar. Ein wenig erfahrener Operateur profitiert bei der Durchführung eines Bypasseingriffs von der Anwesenheit des erfahrenen Assistenten, er wird weniger beansprucht. Ein erfahrener Operateur sieht sich demgegenüber einer vergrößerten psychischen Belastung ausgesetzt. Herzchirurgen sind insgesamt während einer Bypassoperation nicht übermäßig belastet. Ihre Anspannung ist vergleichbar mit der von Chirurgen anderer chirurgischer Disziplinen.

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